Fecondazione in vitro, come evitare l'insuccesso: le più recenti scoperte scientifiche internazionali

L’Istat ha recentemente inesorabilmente documentato un ulteriore calo delle nascite in Italia . Ciò può essere dovuto a molteplici fattori ma sicuramente l’aumento dell’infertilità di coppia la fa da padrona.L’infertilità è dovuta oggi a due principali fattori:aumento dell’età in cui la donna decide di ottenere la gravidanza ed aumento dell’infertilità maschile.

L’aumentare dell’età femminile determina due cose molto importanti:riduzione della riserva ovarica(numero di ovociti) ed aumento delle anomalie qualitative ed in particolare cromosomiche degli ovociti,soprattutto dopo i 36/37 anni . E’oggi  scientificamente accertato che Il successo della fecondazione sia in vivo che  in vitro è determinato dall’impianto di una blastocisti(embrione al 5/6 giorno di sviluppo) sana geneticamente (euploide)su un endometrio sincrono e recettivo, cosa che quindi si riduce con l’avanzare dell’età femminile.

Sicuramente le diverse tecniche di fecondazione assistita  disponibili (FIVET, ICSI, IMSI) sono un rimedio importante per superare l’infertilità di coppia. E' pertanto molto importante che i centri di fecondazione artificiale utilizzino oggi quelle tecniche che siano in grado di ottenere elevate percentuali di successo fin dal primo tentativo ma senza incorre nel rischio di una gravidanza multipla che rappresenta sempre un grande rischio per la madre e per il nascituro. Questo oggi è possibile se con le tecniche di fecondazione in vitro gli embrioni da trasferire all'interno dell'utero non vengono più scelti sulla base della loro apparente qualità morfologica(embrioni di tipo A,B,C) ma sulla base della loro salute genetica ossia del loro normale assetto cromosomico,grazie ad una tecnica detta diagnosi genetica preimpianto.

Molteplici studi internazionali hanno evidenziato che anche embrioni bellissimi dal punto di vista morfologico possono  infatti essere alterati geneticamente nel loro assetto cromosomico e quindi non impiantarsi o dare esito in aborto con conseguente fallimento della tecnica di PMA. La capacità degli embrioni di impiantarsi nell'utero dipende per il 70% dalla loro normalità genetica e per il 30% dalla capacità del tessuto all’interno dell’utero detto endometrio di essere sincrono ed in grado di produrre alcune molecole essenziali per l’impianto della blastocisti.

Grazie a queste ricerche si è potuto scoprire che anche nelle pazienti più giovani (età <35 anni) il 40-50% degli embrioni prodotti in un trattamento di fecondazione in vitro non è sano geneticamente, presenta cioè un alterato  numero di cromosomi (aneuploidie) indipendentemente dallo stato genetico dei genitori e quindi non in grado o di impiantarsi o di dare una gravidanza evolutiva(aborto del primo trimestre) Se vogliamo pertanto dare ad una coppia le massime possibilità di successo con la fecondazione in vitro senza doverla sottoporre a molteplici tentativi dobbiamo agire su entrambe le componenti suddette. Le conseguenze cliniche del trasferimento in utero di un embrione geneticamente malato sono: 

a) ripetuti fallimenti della fecondazione in vitro

b) aborto spontaneo

c) aborto terapeutico per patologie cromosomiche fetali accertate mediante diagnosi genetica prenatale (villo centesi,amniocentesi).

L’articolo 14,comma 5,legge 40/2004,consente a tutte le coppie che si sottopongono alla PMA (FIVET, ICSI, IMSI) il diritto di conoscere lo stato di salute dei propri embrioni  prima che questi vengano trasferiti all’interno dell’utero materno.

La recente tecnica di analisi cromosomica preimpianto mediante NGS (next generation sequencing) consente di valutare, a differenza delle precedenti (PCR, aCGH), non solo tutti i cromosomi dell’embrione ma anche il DNA mitocondriale, la centrale energetica che ha un ruolo fondamentale nello sviluppo embrionario e poi fetale.La diagnosi preimpianto viene effettuata a livello di blastocisti (embrioni in V giornata di sviluppo) prelevando 5/10 cellule dal trofoectoderma ossia da quel tessuto che darà origine alla placenta che sono geneticamente identiche a quelle embrionarie. Questo tipo di biopsia non essendo fatta direttamente sull’embrione come si faceva una volta non ha nessuno impatto negativo sull’impianto dello stesso. Molti studi scientifici internazionali evidenziano che a prescindere dall’età della donna il trasferimento di un ‘unica blastocisti sana consente di ottenere circa il 60 %  di successo con una percentuale di aborto del solo 10% e con il rischio di gemellarità non superiore al 4%.Le percentuali di errore della tecnica è inferiore all’1%.

 I pazienti per i quali è indicata questa tecnica sono tutti quei pazienti che hanno un rischio aumentato di alterazioni cromosomiche embrionarie che sono:

 -pazienti con età materna avanzata (>36 anni compiuti)

- pazienti con abortività ripetuta (almeno due/ tre aborti )

- pazienti con ripetuti insuccessi nelle tecniche di PMA (almeno tre tentativi o più di dieci embrioni trasferiti) sia omologhi che eterologhi

Possono usufruire della tecnica anche i pazienti portatori di malattie genetiche (es. traslocazioni, inversioni, l’anemia mediterranea, la fibrosi cistica, l’emofilia, distrofia muscolare, l’X fragile ma generalmente tutte quelle malattie genetiche in cui è l’alterata sequenza genetica della malattia è nota)

I vantaggi della tecnica di diagnosi preimpianto pertanto possono essere  sia di tipo preventivo (riduzione del rischio riproduttivo di fallimento ), terapeutico (riduzione del rischio di abortività spontanea o terapeutico) e migliorativo (aumento delle percentuali di successo per trasferimento delle tecniche di PMA indipendentemente dalle indicazione). Questa tecnica risulta particolarmente valida per tutte quelle donne che presentano una elevata capacità di produrre ovociti con la stimolazione ormonale. Questo può essere valutato im maniera molto semplice preliminarmente mediante test in grado di valutare la riserva ovarica femminile,come la conta ecografica dei follicoli antrali ed il dosaggio ematico dell’ormone antimulleriano cosa che il medico specialista dovrebbe fare fin dalla prima visita della coppia per poter esprimere correttamente le capacità riproduttive della stessa.Oggi la riduzione della riserva ovarica può essere contrastata dal punto di vista clinico da un particolare protocollo di stimolazione ormonale detto DUOSTIM.

Questo protocollo consiste nell’esecuzione in uno stesso ciclo di due stimolazioni consecutive (la seconda quattro giorni circa dopo il primo pick-up) al fine di prelevare più ovociti e quindi formare più embrioni. L’utilità di questo protocollo è stata dimostrata in diversi studi clinici internazionali.

Una volta ottenuti  embrioni sani dobbiamo essere sicuri della qualità del “terreno”in cui andiamo ad impiantarli,questo terreno si chiama endometrio ed è il tessuto che riveste l’utero.Diversi studi scientifici hanno evidenziato che circa il 25 % circa dei pazienti con fallimenti di impianto presenta un endometrio non recettivo, quello che in termine tecnico si chiama dislocamento della finestra di impianto ,generalmente un endometrio prerecettivo. Se si effettua un particolare test (ERA-test)oggi siamo in grado di identificare esattamente la finestra di impianto e quindi di effettuare un transfer personalizzato con una riduzione del fallimento di impianto e dell’abortività.Un ulteriore impedimento all’impianto può essere determinato da un alterazione della flora batterica uterina ed in particolare  una diminuzione al di sotto del 90% della flora Lattobacillare e/o la presenza di un endometrite cronica.Anche tutto questo può oggi essere accertato con dei nuovissimi test genetici in grado di determinare con esattezza la alterazione presente (Endometriome). E’ oggi possibile anche individuare direttamente nel tessuto uterino la presenza di cellule linfocitarie in grado di aggredire l’embrione e di determinare l’aborto.

Sicuramente anche una migliore selezione degli spermatozoi da iniettare all’interno dell’ovocita può contribuire sensibilmente ad aumentare le % di successo.In questo si sono rivelate fondamentali due tecniche:la selezione ad iperingrandimento degli spermatozoi (IMSI) e la selezione degli spermatozoi con un DNA integro non frammentato (MACS). Generalmente l’inserimento all’interno dell’ovocita di uno spermatozoo di non buona qualità porta o ad un mancato impianto o all’aborto.

Oggi inoltre non è più giustificato che la coppia si rechi all’estero per ricorrere alla fecondazione in vitro eterologa, maschile o femminile o per congelare embrioni soprannumerari(che non vengono traferiti). Le % di successo dopo circa 400 casi effettuati nel nostro Centro sono del tutto simili a quelle degli altri paesi, circa il 60% con il 49% di bambino in braccio. Nuovi test genetici (genescreen) permettono un più completo matching genetico tra donatrice e ricevente e ridurre il rischio delle malattie genetiche rare. Inoltre la possibilità di effettuare un test di screening sulla salute del feto con un semplice prelievo di sangue alla madre alla decima settimana di gravidanza consente ancora dippiù quel percorso che noi chiamiamo gravidanza sicura ed informata.

Non dobbiamo dimenticare inoltre il social freezing per tutte quelle donne che non hanno ancora una progettualità riproduttiva ma intendono conservare intatte le loro future possibilità riproduttive grazie al congelamento ovocitario. Questa ultima tecnica risulta fondamentale anche per tutte le pazienti oncologiche che dopo aver sconfitto malattie gravissime vogliono mantenere intatta la loro qualità di vita, in particolare quella riproduttiva (oncofertilità).

Per tutte quelle pazienti che inoltre hanno il timore che una stimolazione ormonale possa far insorgere una patologia neoplastica sono a disposizione nuovi test genetici in grado di valutare tale predisposizione rendendo il percorso ancora più spensierato.

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